mRNA 백신 생산에 대하여

The two vaccine formulations — mRNA encoding the SARS-CoV-2 spike (S) protein encapsulated in lipid nanoparticles or adenovirus (AdV) vectors encoding the S protein — gain entry into dendritic cells (DCs) at the injection site or within lymph nodes, resulting in production of high levels of S protein. In addition, innate sensors are triggered by the intrinsic adjuvant activity of the vaccines, resulting in production of type I interferon and multiple pro-inflammatory cytokines and chemokines. RNA sensors such as Toll-like receptor 7 (TLR7) and MDA5 are triggered by the mRNA vaccines, and TLR9 is the major double-stranded DNA sensor for the AdV vaccine. The resultant activated DCs present antigen and co-stimulatory molecules to S protein-specific naive T cells, which become activated and differentiated into effector cells to form cytotoxic T lymphocytes or helper T cells. T follicular helper (TFH) cells help S protein-specific B cells to differentiate into antibody-secreting plasma cells and promote the production of high affinity anti-S protein antibodies. Following vaccination, S protein-specific memory T cells and B cells develop and circulate along with high affinity SARS-CoV-2 antibodies, which together help prevent subsequent infection with SARS-CoV-2. TCR, T cell receptor.

삼바가 모더나의 mRNA 백신 위탁 생산 계약을 마무리했다는 기사에 이어, 이 계약은 완전한 CMO 계약이 아니라, DS를 제외한, DP 생산 계약에 불과할 뿐이라는 부정적 기사가 나온다.

이게 무슨 의미인지, 또 정말 별 의미없는 계약에 불과한 것인지 생각해 보자.

먼저 용어부터 정리해 보자.

CMO 란 Contract manufacturing organization 의 약자로, 의약품 제조를 수탁받아 생산하는 기업을 말한다. 통상 원료 의약품부터 이를 통한 완제 의약품까지 생산하는 것을 말한다. 최근에는 이렇게 의약품 제조만 수탁받는 게 아니라, 여기에 개발을 더해 CDMO (Contract development & manufacturing organization) 즉, 의약품 개발 및 제조를 모두 포함하는 경우가 많다. 삼바, SK 바이오팜 등이 대표적인 CMO 혹은 CDMO 기업이다.

이때 원료 의약품을 API (Active Pharmaceutical Ingredient) 라고 하고, 이중 생물학적 절차를 통해 만들어지는 원료 의약품을 DS (drug substance) 라고 하며, 원료의약품으로 만들어지는 완제품을 DP (drug product) 이라고 한다.

모더나 백신의 경우, 주사제이므로 삼바가 DP 를 맡기로 했다는 얘기는 원료의약품 (DS) 을 가져다 병입, 라벨링, 포장 등을 통해 완제품을 생산한다는 의미라고 할 수 있다.

모더나의 경우, DS 는 스위스의 론자(Lonza) 라는 제약사가 전담하고, 미국, 스페인, 스웨덴 등의 제약사가 DP 를 담당한다.

그렇다면, mRNA 코로나 백신의 원료의약품 즉, DS 는 어떻게 만들어질까?

생성 방법에 따른 백신 제작의 차이

1) 먼저, 코로나 바이러스 즉, SARS-CoV-2 에서 돌기 즉, Spike 단백질을 만드는 유전자를 추출한다. 코로나 바이러스의 S 단백질은 인체의 ACE2 수용체와 결합해 바이러스의 유전자가 세포 내로 들어갈 수 있게 하는 역할을 한다.
만일 이 S 단백질에 대한 항체가 있다면, 바이러스는 인체 세포와 결합할 수 없어 세포를 감염시키지 못한 체 사멸하게 된다.

2) 이렇게 추출된 유전자를 플라스미드 (plasmid) DNA 에 결합시킨다. 플라스미드 DNA 는 플라스미트 벡터, 벡터 DNA 등 여러 이름으로 불리는데 스스로 복제가 가능하나 세포의 염색체 DNA 와는 무관한, 운반체 역할을 하는 DNA이다.

3) 이렇게 결합된 플라스미드 DNA를 대장균에 넣고 증식시킨다.

4) 충분히 증식되면 여기에서 플라스미드 DNA 를 추출하고, 다시 S 단백질을 만드는 유전자를 잘라내 정제한다.

5) 이렇게 양이 늘어난 S 단백질 DNA 로부터 RNA 중합효소를 사용해 mRNA 를 만든다.

6) 이렇게 만들어진 mRNA 를 나노지질입자 즉, LNP (Lipid nanoparticle) 로 감싼다. 이렇게 하는 이유는 mRNA 는 매우 불안정하고, 그 자체를 인체에 주입해봐야 세포에 도달할 수 없기 때문이다. LNP 는 mRNA를 타겟 세포로 전달하는 역할을 하는 것이다.
여기까지가 원료의약품 즉, DS 생산 과정이다. 모더나의 경우, 이 공정을 하는 곳이 스위스의 론자(Lonza) 이다.

이 과정 중 1) ~ 5) 까지의 과정은 새삼스런 기술은 아니다. 즉, 국내에도 이 과정을 할 수 있는 기술력이 있다. 물론 대량 생산은 다른 얘기이긴 하다.

여전히 핵심은 6) 번 즉, LNP 플랫폼 기술이다. LNP 를 위해 사용되는 나노지질은 한 종류의 지질이 아니다.

나노지질 입자가 양극을 띠게 하기 위한 (그래야 음극을 띠는 mRNA와 결합할 수 있다) ionizable cationic lipid, 구조를 만들기 위한 phospholipid 와 cholesterol, 안정성을 유지하기 위한 PEGylated lipid 등을 섞어 에멀전 형태로 만들어진다.

이 지질 조성비가 mRNA의 생산 know-how 이자 기술력이라고 할 수 있다.

한편, LNP 플랫폼 기술은 이미 3~4세대 기술로 진화되어 있으나 mRNA 백신을 만드는 LNP 기술은 2세대의 것으로 알려져 있다.

문제는 LNP 2세대 기술은 백신을 생산하기 위한 기술이 아니라는 것이다.

이 때문에 화이자나 모더나 백신 모두 영하 70도~20도의 저온 보관이 필요하며, humeral immnuity 형성은 가능하나 cellular immunity에는 불리하여, 항체 생산이 오래 지속되지 않는 것으로 알려진다. 참고로 면역에는 humeral immnuity (체액 면역), cellular immunity (세포 면역) 가 있고, 전자는 B cell, 후자는 T cell 이 주도한다.

여기서 면역을 모두 설명하자면 내용이 너무 길어지므로, 그냥 'LNP 2세대 기술은 항체 형성에는 도움이 되지만, 세포 면역이 어려워, 면역이 오래 지속되지 못한다'는 정도로 이해하면 된다. 항체는 백신을 맞았다고 주주장창 만들어지지 않으며, 수 개월이 지나면 소멸되기 때문이다.

그렇다면 왜 모더나나 화이자는 더 나은 LNP 기술을 쓰지 않고 2세대 기술을 썼을까?

굳이 비유하자면, 전투기나 우주선에 구형 컴퓨터를 사용하는 것과 같다. 성능은 떨어지나 안정성이 우수하기 때문이며, 당시에는 빨리 백신을 생산해야 하므로 더 나은 LNP 기술을 개발하거나 사용할 시간적 여유가 없었기 때문일 것이다.

그나마, 모더나가 사용하는 2세대 LNP 기술은 모더나의 원천 기술이 아니라 알뷰투스(Arbutus) 라는 회사가 가진 것이며, 알뷰투스는 이온화 지질에 대한 특허권 중 일부를 제네반트 (Genevant) 라는 회사에 이전 했다. 모더나는 2세대 LNP 기술로 백신을 만들기 위해 제네반트에 막대한 비용을 지불하고 있다.

사실 모더나는 이 특허권을 정지시켜 달라고 미국 정부에 요구했으나 기각당한 바 있다.
일각에서는 삼바가 완제품을 만들면, 머지 않아 원료의약품도 생산할 수 있을 것이라고 기대하며, 또 일각에서는 그럴 가능성은 없다고 보고 있다.
그럴 가능성이 없다는 측은, 모더나가 론자에게 원료의약품을 만들 수 있도록 한 기간이 1년이나 걸렸으며, 론자에게 10 년간 생산을 보장해 주었고, 론자의 생산 규모가 삼바에 버금가므로 원료의약품 생산량이 충분하기 때문이라는 점을 든다.

그러나, 개인적으론 우한 코로나가 어느 날 갑자기 지구에서 사라지지 않는다면, 국내에서 mRNA 백신의 원료의약품을 만드는 건, 시간 문제라고 본다.

지금은 모더나나 화이자 백신이 최고의 백신이라고 간주되지만, 언젠가는 지금의 백신이 아이폰 3GS 나 IBM PC/XT 처럼 과거의 유물로 간주될 수 있다. 왜냐면, mRNA 백신은 계속 진보될 가능성이 크기 때문이다.

위에서 언급했듯, 현재의 mRNA 백신에 문제가 많다는 건, 개선이 필요하다는 것을 의미한다.
이를테면, 40나노 칩셋이 20나노, 10나노, 5나노 칩셋으로 진화하듯, mRNA 방식의 백신 역시 LNP 기술의 발달에 따라 진보할 것이며, 국내 기업이 작심하고 개발에 들어가면 머지 않아 모더나나 화이자를 넘어설 수 있기 때문이다. 반도체에서 그랬듯이.

너무 낙관적이라고 할 수 있겠지만, 이미 국내 제약사 중에는 DS 즉 mRNA 백신의 원료의약품을 생산하기 위한 기술력을 갖추고 있는 곳도 있다.

이 제약사는 이미 지난 4월 초, 위에서 언급한 제네반트로부터 LNP 기술 이전에 대한 비독점적 라이센스를 취득해, 중형급 규모의 DS 설비를 갖추고 있다. 이 회사는 제네반트와 아시아 12 개국에서 백신 원료를 개발, 생산할 수 있는 계약을 했다.

이뿐 아니라, 국내 연구진과 함께 3 세대 LNP 기술을 개발 중이다.

이 회사 명을 굳이 밝히지 않는 이유는 불필요한 오해를 막기 위한 것일 뿐이며, 이 제약사 외에도 삼바나 SK 등 어느 곳이든 작심하고 덤벼들면 DP 뿐 아니라, DS 역시 불가능하지 않다. '작심'이란 결국 시장성과 투자대비 수익을 의미한다.

즉, 백신을 개발해 얼마나 많은 수익을 거둘 수 있느냐가 관건인데, 역설적으로 그건 코로나의 지속성과 관련 있다 할 것이다.

물론, mRNA 백신 제조 기술은 또 다른 mRNA 치료제의 촉매 역할을 할 수 있다. 이미 많은 학자들은 우한 코로나로 촉발된 mRNA 백신 제조 기술로 제약업의 획기적인 기술 도약이 있을 것으로 추정한다. mRNA 기술은 결국 인체 세포로 하여금 단백질을 생산하도록 하는 것이므로 이를 응용해 새로운 형태의 난치성 질환 치료제를 개발할 수 있기 때문이다.

2021년 5월 23일